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La présence de cloques sur la peau et les muqueuses est la principale cause de contamination physique des maladies P / P. De nombreux processus moléculaires sous-jacents à ces cloques incluent la reconnaissance des cellules kératinocytes de la peau et la mort cellulaire. Mais la manière dont ces cloques se forment réellement, c’est-à-dire l’ordre dans lequel les événements ont conduit à leur formation, n’est pas claire. Une étude récente des scientifiques Parviz Deyhimi et Payam Tavakoli suggère que, dans le pemphigus vulgaris (PV), la mort cellulaire arrive en premier, suivie de la formation de cloques (Journal de pathologie buccale et de médecine, doi: 10.1111 / jop.12022).

Les vésicules qui se forment dans la PV sont appelées lésions, ou vésicules suprabasales, en raison de leur emplacement dans les couches de l'épiderme (voir supra la signification ci-dessus, donc au-dessus de la couche basale, voir la figure 1a). Parce qu'elles se trouvent si profondément dans le tissu, les vésicules se sont formées et la maladie PV est considérée comme plus grave que le pemphigus foliacé, où les vésicules apparaissent dans la couche granulaire. Les lésions formées pendant la PV et dans d'autres maladies auto-immunes muco-cutanées sont formées lorsque les anticorps indésirables formés au cours de la maladie reconnaissent des protéines trouvées à des jonctions formées par des cellules kératinocytes interagissant les unes avec les autres. La perte de ces jonctions qui génère la déchirure de la peau est appelée acantholyse. L'acantholyse est plus qu'une déchirure de la peau.

Il existe également une mort cellulaire (également appelée apoptose) au sein des lésions. Mais on ne sait pas quand et où se produit l'apoptose liée à l'acantholyse et à la reconnaissance des jonctions par des anticorps générés par le système immunitaire du patient. Outre la mise en ordre des événements, il était difficile de savoir lequel des différents types d'apoptose est en jeu. Dans la voie intrinsèque de l'apoptose, une cellule se suicide essentiellement en raison d'un déclencheur interne, peut-être dans le cadre d'un programme génétique tel qu'il se produit lors du développement de la cellule ou du tissu. Dans la voie extrinsèque, le déclencheur du suicide est externe. Peut-être que c'est là que les anticorps des patients PV jouent un rôle, alors? Au moins deux modèles, tous deux avec un excellent support expérimental, existent pour la commande d'événements.

La première suggère que l'apoptose est un événement tardif chez le pemphigus et qu'elle n'est pas nécessaire pour l'acantholyse et la formation de cloques, tandis que la seconde suggère que l'apoptose se produit tôt, avant l'acantholyse significative. Un point de vue lié à la seconde est que les deux se produisent simultanément, bien qu'indépendamment, bien que des preuves existent pour l'apoptose provoquant réellement acantholysis. Par exemple, il a été démontré que les inhibiteurs chimiques de l'apoptose empêchent la formation de lésions et une étude au cours du temps a montré que les cellules apoptotiques étaient présentes avant les cloques chez le pemphigus foliacé. Les auteurs actuels ont examiné des échantillons de tissus de patients atteints de 25 présentant des lésions buccales dues à la PV. Ils ont utilisé l'immunohistochimie, la même technique que celle utilisée pour diagnostiquer le PV.

En regardant de près les régions où les tissus normaux sans lésion étaient adjacents aux lésions, les régions dites péri-lésionnelles, ils ont trouvé que 100% des cellules dans les lésions avaient fragmenté l'ADN, la marque de l'apoptose. Dans le tissu normal adjacent (dans la région parabasale) de la plupart des échantillons, 75% des cellules avaient le marqueur d'apoptose. En regardant les cellules acantholytiques dans la lésion, le résultat était étonnamment proche de 75%, à 76% et au niveau du toit de la vésicule, il était encore plus élevé, à 80%. Compte tenu de la présence de cellules apoptotiques dans le tissu du patient sans lésion, les auteurs ont conclu que l'apoptose n'est pas un événement tardif, mais un début précoce qui peut provoquer une acantholyse. Reconnaissant que les dommages structuraux (acantholyse) et la mort (apoptose) des kératinocytes sont médiés par les mêmes acteurs moléculaires - les enzymes caspases.

Les recherches menées par Sergei Grando ont proposé une nouvelle théorie de «l'apoptolyse», combinant les deux termes. Les travaux de Deyhimi et Tavakoli appuient ce modèle et suggèrent qu’une fois qu’un niveau seuil de cellules apoptotiques existera dans la couche de cellules basales, quelque part au nord de 80%, une lésion se formera. Selon les auteurs, le traitement conventionnel du PV composé de corticostéroïdes à forte dose repose sur l'hypothèse que l'acantholyse conduit à l'apoptose, il sera donc essentiel de dévoiler les résultats actuels et de déterminer si les traitements pourraient être adaptés différemment à l'avenir. La manière dont l'apoptose conduit à la formation de cloques et la manière dont les anticorps anti-desmogleines peuvent promouvoir l'apoptose sont toujours à l'étude, mais une information supplémentaire tirée des travaux en cours est celle basée sur l'absence d'un autre marqueur de la mort cellulaire, Bax, les auteurs soupçonnant la cellule extrinsèque. voie de la mort.

Les pièces du puzzle de pemphigus commencent à être démêlées. Poussé par le fait que plus nous en apprenons sur les événements moléculaires conduisant à des cloques, plus il y aura de chances d'intervenir avant que des ampoules débilitantes puissent apparaître.

Dans les jours qui suivent l'annonce de l'une des maladies de la famille des pemphigus / pemphigoïdes, lorsque vous remplissez des ordonnances pour votre nouveau pilulier de sept jours, il est difficile d'avoir de l'espoir.

Peut-être que vous cherchez des réponses depuis des mois - et que vous vous trompez. Peut-être trouvez-vous difficile de prendre soin des choses ordinaires de la vie quotidienne, comme se brosser les dents à cause de lésions buccales douloureuses. Ou vous ne savez pas comment expliquer à vos amis que vous êtes misérable et ne vous sentez pas à la hauteur de vos activités habituelles.

C'est comme ça pour moi. Au moment où j'ai été diagnostiqué avec PV il y a près de trois ans, j'avais consulté cinq médecins différents pendant cinq mois et j'avais une armoire à pharmacie remplie d'onguents, de pilules et de rinçages.

Parce que mes symptômes étaient si répandus, et parce que les médecins que je voyais n'étaient pas familiers avec Pemphigus, on m'avait dit que j'avais tout d'allergies à l'herpès labial pour éventuellement cancer.

C'était étrange d'entendre des médecins, à qui j'avais instinctivement confiance, me dire que ceci ou cela se passait avec moi, et s'avérait se tromper, à chaque fois. Chaque médecin s'est concentré sur son domaine d'expertise spécial, ignorant les symptômes qui ne correspondaient pas.

Je me souviens d'avoir appelé un médecin pour me plaindre que les médicaments prescrits ne fonctionnaient pas, et elle m'a dit que je ne les utilisais pas correctement.

Un autre médecin a simplement augmenté la dose de ce qu'il m'avait donné, et un troisième m'a dit que si une certaine crème ne fonctionnait pas dans deux semaines, je devrais revenir et être biopsiée pour un cancer.
Frustrant!

Effrayant!

Finalement, j'ai vu un médecin qui a dit les mots magiques, "je ne sais pas ce que c'est", et m'a renvoyé à un grand dermatologue, qui m'a biopsié et mis un nom à ma condition. Sous ses soins, j'ai entamé la lente remontée vers la santé.

Pour moi, la partie la plus difficile n'était pas l'inconfort de manger ou me laver les cheveux ou les effets secondaires sévères des médicaments, désagréables comme ils l'étaient. C'était le triste sentiment que j'avais perdu quelque chose de précieux et que ma vie ne serait plus jamais la même.

En apprenant à faire face à PV au fil du temps, j'ai découvert que, comme d'autres événements majeurs de la vie, cette expérience offrait une occasion unique de grandir et d'en apprendre davantage sur moi-même.

Quelques mots encourageants, pour ceux qui sont nouveaux à ce voyage:

1. Vous vous sentirez mieux, un peu à la fois. Célébrez les petites étapes que votre santé améliore chaque jour, chaque semaine et chaque mois.
2. Rappelez-vous P / P est juste une petite partie de qui vous êtes. Bien que cela puisse sembler important à l'heure actuelle, cela vous demandera moins d'attention au fil du temps.
3. Tenez un journal de santé. Je l'ai trouvé extrêmement utile - en particulier dans ces jours de prednisone brumeux où je me suis perdu au milieu des phrases - pour enregistrer tout ce qui touche à la santé dans un carnet.
J'ai noté les détails de chaque visite chez le médecin, les questions que je voulais me rappeler de poser, les réponses que j'avais, les symptômes et les sentiments, les doses de médicaments et ainsi de suite. J'ai maintenant mon cahier depuis trois ans, et c'est tellement pratique pour garder une trace du travail de laboratoire, des scans de densité osseuse et d'autres traitements qui se produisent à intervalles réguliers.
Rédaction des choses les empêche également de tourbillonner sans fin dans votre esprit et est utile lorsque vous parlez à votre médecin.
4. Déstressez comme vous le pouvez. Lors de la réunion des patients 2012 IPPF à San Francisco, nous avons appris sur les produits chimiques libérés par le stress qui aggravent les troubles auto-immunes.
Ma façon préférée de se débarrasser de l'excès de stress est de faire du yoga. J'aime aussi marcher, et quand je n'ai pas le temps pour l'un ou l'autre, quelques respirations longues et profondes font des merveilles.
5. Comptez sur vos amis à l'IPPF. Il y a beaucoup d'aide à l'IPPF. Vous pouvez obtenir un soutien individuel auprès d'un entraîneur de santé qualifié, poser des questions sur le forum de discussion ou rejoindre le groupe de courriel actif.
Les ressources en ligne, les rendez-vous de dial-in avec les médecins-chercheurs de l'IPPF et les conférences annuelles des patients sont d'autres options. J'ai fait l'erreur d'attendre trop longtemps avant de m'impliquer dans cette organisation fantastique.
6. Redonner. Partagez une astuce qui a fonctionné pour vous ou prêter une oreille pour aider quelqu'un d'autre qui est plus récent à P / P que vous. Voir #5 pour les endroits où vous pouvez sauter.

Les gènes 175 qui se sont avérés significativement différentiellement exprimés entre les cas et les contrôles ont été utilisés comme entrée pour l'analyse des voies avec le logiciel d'analyse de la voie de l'ingéniosité. Le réseau qui a reçu la valeur P la plus significative et les voies fonctionnelles les mieux notées est indiqué. Le réseau a été trouvé être lié à ST18 (marqué en vert). © 2012 Société pour la dermatologie investigatrice

Le récent buzz dans la communauté pemphigus et pemphigoid provient de la publication de "Association spécifique à la population entre une variante polymorphique de ST18, l'encodage d'une molécule pro-apoptotique et le pemphigus vulgaire"Dans le Journal of Investigative Dermatology (disponible en ligne, mars 2012).

Malgré le fait que le pemphigus touche le plus souvent les adultes, il semble qu'il puisse être déterminé génétiquement dans une large mesure. En effet, la maladie sévit parfois dans les familles. En outre, les anticorps délétères impliqués en tant que cause majeure de la maladie peuvent être trouvés dans des parents en bonne santé de patients. Enfin, la prévalence de la maladie dépend fortement de la population. Par exemple, il est jusqu'à 40 fois plus commun dans les populations juives par rapport aux populations non juives.

La délimitation de la base génétique d'une maladie peut révéler des aspects inconnus de sa pathogenèse, qui à son tour est susceptible de pointer vers de nouvelles cibles thérapeutiques. Pour s'attaquer à la base génétique de pemphigus vulgaire, Dr. Ofer Sarig et un statut de Eli Sprecher (Département de dermatologie, Centre médical Tel Aviv Sourasky, Tel Aviv, Israël) a mené une collaboration avec Ibrahim Saleh (co-chercheur principal), Detlef Zilliekens, Michael Hertl et Markus M. Nöthen (Allemagne); Dedee Murrell (Australie), Aviv Barzilai, Henri Trau, Reuven Bergman, Ariel Darvasi, Karl Skorecki, Dan Geiger et Saharon Rosset (Israël).

Au cours des deux dernières années, ils ont évalué à un niveau global («génomique») la possibilité que des variants génétiques spécifiques puissent prédisposer au pemphigus vulgaire. Ils ont identifié des variations génétiques dans un gène appelé ST18 associée à l'incidence accrue de pemphigus vulgaire chez les patients juifs et égyptiens. Le fait que les patients d'origine allemande n'ont pas montré la même tendance suggère que les variantes de ST18 présentent un risque accru de la maladie d'une manière spécifique à la population. Les porteurs des changements génétiques ont un 6-fold risque élevé de développer la maladie. Ces variations génétiques sont associées à une augmentation de l'expression de ST18 dans la peau. Comme on sait que ST18 favorise la mort cellulaire programmée, une expression accrue de cette protéine peut rendre le tissu cutané plus sensible aux effets délétères des anticorps pathogènes.

Le professeur Eli Sprecher est directeur de la dermatologie au centre médical Tel Aviv Sourasky en Israël.

Ce qui a commencé comme une publication de l'histoire sur Facebook rapidement se propager à la Groupe de discussion P / P par courriel où le discours s'est tourné vers un diagnostic plus rapide, de meilleurs traitements et un remède. Le Dr Sprecher a déclaré: «La plus grande récompense pour un médecin impliqué dans la recherche fondamentale comme moi est le retour d'information de nos patients. Cela va beaucoup plus loin que toute autre chose. "La communauté P / P continue d'être pleine d'entrain et concentrée sur la recherche de cette découverte et espère plus d'informations sont disponibles à la Quinzième réunion annuelle de l'IPPF à Boston, mai 18-20. 2012.

Cette étape sur la voie d'une meilleure compréhension de la susceptibilité à la maladie et de la pathogenèse apporte un nouvel éclairage sur l'association génétique du pemphigus vulgaire. Des travaux futurs sont encore nécessaires pour développer de meilleurs outils génétiques ayant un impact sur la gestion des maladies et les thérapies ciblées.

Mais aujourd'hui, nous sommes un pas de plus que nous étions hier.